O antídoto para o envelhecimento? Papel crítico do HKDC1 na manutenção da juventude celular

Pesquisadores da Universidade de Osaka identificaram uma proteína chamada HKDC1 que é essencial para a manutenção de duas estruturas celulares, mitocôndrias e lisossomos, evitando assim a senescência celular.

Assim como os órgãos saudáveis ​​são essenciais para o nosso bem-estar, as organelas saudáveis ​​são essenciais para o funcionamento adequado das células. Essas estruturas subcelulares desempenham funções específicas dentro da célula, por exemplo, as mitocôndrias fornecem energia à célula e os lisossomos mantêm a célula organizada.

Um avanço na compreensão da manutenção de organelas

Embora os danos a estas duas organelas tenham sido associados ao envelhecimento, à senescência celular e a muitas doenças, a regulação e manutenção destas organelas permanecem pouco compreendidas. Agora, investigadores da Universidade de Osaka identificaram uma proteína, HKDC1, que desempenha um papel fundamental na manutenção destas duas organelas e, assim, atua na prevenção do envelhecimento celular.

Houve evidências de que uma proteína chamada TFEB está envolvida na manutenção da função de ambas as organelas, mas os alvos para esta proteína não foram identificados. Ao comparar todos os genes de uma célula que estão ativos sob certas condições e usar um método chamado imunoprecipitação da cromatina, que pode identificar ADN Contra as proteínas, a equipe foi a primeira a mostrar que o gene que codifica o HKDC1 é um alvo direto do TFEB, e que o HKDC1 é regulado positivamente sob condições de estresse mitocondrial ou lisossômico.

Visão geral: Tanto o estresse mitocondrial quanto o lisossomal induzem a translocação nuclear de TFEB, seguida pelo aumento da expressão de HKDC1. HKDC1 estabiliza PINK1 através da interação com TOM70, facilitando assim a mitofagia dependente de PINK1/Parkin. Além disso, as proteínas HKDC1 e VDAC com as quais interage são importantes para reparar lisossomos danificados e para manter a comunicação entre mitocôndrias e lisossomos. O HKDC1 previne a senescência celular induzida por danos no DNA, mantendo a homeostase mitocondrial e lisossomal. Fonte da imagem: 2024 Cui et al., HKDC1, alvo do TFEB, é essencial para manter a homeostase mitocondrial e lisossomal, prevenindo a senescência celular. Com pessoas

Mecanismos de proteção mitocondrial

Uma forma de proteger as mitocôndrias de danos é através do processo de mitofagia, que é a remoção controlada de mitocôndrias danificadas. Existem várias vias de mitofagia, das quais as mais bem caracterizadas dependem de proteínas chamadas PINK1 e Parkin.

“Observamos que o HKDC1 co-localiza com uma proteína chamada TOM20, que está localizada na membrana mitocondrial externa”, explica o autor principal Mengying Cui, “e através de nossos experimentos, descobrimos que o HKDC1, e sua interação com o TOM20, é crítico para atenuando a mitofagia dependente de PINK1/Parkin.”

Papel do HKDC1 no reparo lisossomal

Simplificando, o HKDC1 é trazido pelo TFEB para ajudar a eliminar os resíduos mitocondriais. Mas e os lisossomos? Bem, TFEB e KHDC1 também são atores importantes aqui. Foi demonstrado que a redução do HKDC1 na célula interfere no reparo lisossomal, sugerindo que o HKDC1 e o TFEB ajudam os lisossomos a se recuperarem de danos.

“HKDC1 está localizado nas mitocôndrias, certo?””Bem, isso também parece ser crucial para o processo de reparo lisossomal, “explica o pesquisador principal Shuhei Nakamura.” Veja, os lisossomos e as mitocôndrias se comunicam entre si por meio de proteínas chamadas VDACs. Especificamente, o HKDC1 é responsável pela interação com VDACs; Esta proteína é essencial para a comunicação entre mitocôndrias e lisossomos e, portanto, para o reparo lisossomal.

Potenciais efeitos terapêuticos

Estas duas funções diversas do HKDC1, com papéis fundamentais tanto no lisossoma como nas mitocôndrias, ajudam a prevenir a senescência celular, mantendo simultaneamente a estabilidade destas duas organelas. Uma vez que a disfunção destas organelas está associada ao envelhecimento e às doenças relacionadas com a idade, esta descoberta abre novos horizontes para abordagens terapêuticas para estas doenças.

Referência: “HKDC1, um alvo do TFEB, é essencial para manter a homeostase mitocondrial e lisossomal e prevenir a senescência celular” Com pessoas.
doi: 10.1073/pnas.2306454120

Financiamento: Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, Agência Japonesa de Ciência e Tecnologia, Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia, Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico